안과논문: 안구건조증과 자이드라(Xiidra: Lifitegrast 5%), 시클로스포린의 의미

이전 포스팅을 통해서....

안구건조증 치료제인 시클로스포린(Cyclosporine A)의  작용 기전, 원리 및 안약의 종류에 대해서 알아보았습니다.

사이클로스포린(싸이클로스포린, Cyclosporine A, CsA) 안약

시클로스포린은 .... 

"안구건조증은 염증성 질환이다" 라는 견지에서 안구건조증을 이해하고, 치료하고자하는 

"안구건조증의 최신 지견"에 바탕을 둔 대표적인 항 염증 치료제라고 할수 있습니다.

이 "최신지견"에 입각하여 ...  

현재 국내에서 안구건조증에서 사용할수 있는 "염증 조절" 혹은 "염증 억제제" 에는 

1. 2003년 미국 FDA 허가를 받은 이후, 국내에서도 사용되고 있는 "사이클로스포린 안약 (레스타시스)"

2. 오래전부터 사용되서 왔던 "스테로이드 안약"

이 두가지가 있습니다.

하지만 이러한 "최신지견"에 입각한 "항염증 치료"에도 불구하고,

1. 장기간의 안전성(safety)과 관용성(tolerability)

2. 빠른 약효 발현 (rapid onset of action)

3. 염증 사이클에서의 핵심 단계에 관여하는지 여부

4. 안구건조증의 증상과 소견 모두를 호전시키는지 여부

이러한 점을 따져볼때는 아직까지 이 모든것을 만족시키는 약은 존재하지 않습니다.

그리하여, 위의 4가지 모두를 만족시키는 안약을 만들기 위해 노력한 결과....

미국에서 2008년 부터 1800 명 이상의 환자를 대상으로 임상 시험을 하여...

2006년 8월 부터, 미국에서 시판중인 신약, 자이드라(Xiidra) - 리피테그라스트(Lifitegrast) 가 탄생하게 되었습니다.

이번 시간에는 이 리피테그라스트(Lifitegrast) 5% 안약인 자이드라 (Xiidra)의 원리 및 기전에 대해서 알아보고자 합니다.

안과 논문 번역 쉰아홉번째(59) 논문 입니다.

Lifitegrast, a Novel Integrin Antagonist for Treatment of Dry Eye Disease

Lifitegrast, a Novel Integrin Antagonist for Treatment of Dry Eye Disease

   

"안구 표면의 염증" 측면에서 바라보는 안구건조증

안구건조증은...

1. 눈물의 생성이 부족하거나 : 쇼그렌 증후군의 경우로, 극히 일부분을 차지

2. 눈물의 증발이 과도하여서 : 마이봄샘 기능장애를 동반한 경우로, 대부분을 차지

발생하는 것으로 알려져 있습니다.

과거에는 안구건조증을  DES (Dry Eye Syndrome)이라는 용어를 사용하여, 증후군 (Syndrome)으로 불렀습니다.

보통 의학에서는... 원인이나 그 병리 기전이 명확하게 밝혀지지 않은 질환에서, 그 증상들을 모아서 증후군(syndrome)이라고 부르게 됩니다.

이를 고려해 보면, 이전에는 사실 안구건조증의 명확한 발생 기전, 병리 기전에 대해서 무지한 상태로 치료를 하려고 했다는 것을 알수 있습니다.

그러다 보니,   부족한 눈물의 생성이나,  눈물의 증발을  보충하기 위해  눈물의 절대적인 양을 늘려는 노력만을 하게 되었고...

"인공눈물"을 계속 꾸준히 사용하게 되지만, 일시적인 호전일 뿐, 근본적인 해결, 근본적인 치료는 이뤄내지 못했습니다.

최근들어 기술의 발전과, 의학의 발전에 힘입어, 안구건조증에 대해서도 그 발생 기전이 밝혀졌고, 이를 고려한 "근본적인 치료약"들이 개발되고 있습니다.

안구건조증을 안구 표면에 발생하는 "염증성 질환"으로 바라보는 관점이 바로 그것입니다.

이제는 더이상 "증후군"이라는 용어를 사용하지 않고 이제는 DED (Dry Eye Disease) 라고 하여 질병 (Disease)라는 이름을 붙입니다.

이 "안구표면의 염증성 질환"이라는 개념에 대해서 자세히 알아보겠습니다.

안구건조증 = 안구표면의 염증 질환

현재 알려진 개념을 그림 하나로 표현 한 것이 바로 위의 사진입니다.

이 사진을 보는 순서는.. 

사진의 9시 방향에 있는 각막 앞쪽의 Dessicating stress에서 부터  시계방향으로 한바퀴를 돌아서 다시 9시 방향으로 돌아오면 됩니다.

9시 방향 부터 시작하여 시계방향으로 돌아서  3시 방향에서 끝이나는 "Afferent arm"과

3시 방향 부터 시작해서 시계방향으로 돌아서  9시 방향에서 끝이나는 "Efferent arm"으로 되어 있습니다.

편의상 이 두가지를 나누어서 설명 하겠습니다.

<Afferent arm>

1. 눈물의 생성이 부족하거나 (ADDE)

2. 눈물의 증발이 과도해지는 (EDE)

상황은 안구를 건조하게 만들게 됩니다.

이를  안구 건조를 유발하는 환경적인 스트레스 (Desiccating environmental stress) 라고 합니다.

이 "Desiccating stress"는

1. 안구 표면을 덮고 있는 눈물을 고장성(찐득찐득, hyperosmolarity)으로 변하게 하고,

2. 안구 표면의 키나아제(kinase) 효소를  활성화 시키게 됩니다.

활성화된 키나아제(activated kinase)는 염증성 사이토카인인 인터루킨-1 (Interleukin [IL]-1) 과 TNF-α (Tumor necrosis factor alpha) 를 분비하게 됩니다.

이 두가지 염증성 사이토카인(cytokine)은  사진속의 APC (Antigen Presenting Cell, 항원제시세포) 를 활성화시키고 성숙(maturation)시킵니다.

성숙한 항원제시세포 (Mature APC)는  혈관과, 림프관을 타고   눈 주위의 림프절 (lymph node, LN)로 이동하게 됩니다.

이처럼 눈에서 부터 시작하여 림프절로 가는 경로를 구심성 경로(Afferent arm)이라고 합니다.

<Efferent arm>

반대로 림프절에서부터 다시 눈으로 가는 경로를 원심성 경로(Efferent arm)이라고 합니다.



림프절로 이동한 성숙한 항원제시세포 (Mature APC)는 림프절에서...

CD4 + T cell (CD 4 라는 표지자를 가진 T 림프구)을 생산하도록 합니다.

CD 4+ T cell 은 림프절에서 , , ,  4가지중 하나로 분화될수 있는 세포인데...

1. : T Helper 1 cell - 자가면역이나 염증성 반응을 일으키게 하는, 주된 염증세포

2. : T Helper 2 cell - 알러지 반응 등의 과민반응에 관여하는 염증세포

3. : Regulatory T cell - 다른 T cell 들이 일으키는 염증을 억제하고 조절해주는 세포

4. : T Helper 17 cell - 의 작용을 억제하여, 염증을 심화시키는 작용을 하는 세포

이중 안구건조증에서는 CD 4+ T cell 이 와 로 분화되게 됩니다.

이렇게 분화된 와 는 다시 혈류를 타고 눈으로 이동하게 됩니다.

   

<와 가 일으키는 안구 표면의 염증>

혈류를 타고 눈으로  도착한 와 는....  

안구 표면의 염증그림 설명

각막(cornea)는 혈관이 없는 조직이기에, 혈류를 타고 이동된 이 세포들은 결막(conjunctiva)에 도달하게 될 것입니다.

자~ 이제 부터 하는 내용이 뒤에서 이야기할 자이드라(Xiidra)의 핵심 원리와 관련이 있는 내용이기에 잘 살펴보셔야 합니다.

과 는 세포 표면에 LFA-1(leukocyte function-associated antigen 1)이라고 하는 인테그린(Integrin) 수용체가 있습니다.

LFA-1 라고 하는 인테그린(Integrin) 수용체는 ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule 1) 이라고 하는 리간드(ligand)에 부착할수 있는 수용체 입니다.

즉, 과 는 LFA-1 이라는 인테그린(Integrin) 수용체를 통해서..... ICAM-1 이라는 리간드(ligand)에 부착한다는 말입니다.

이러한 LFA-1 / ICAM-1 의 결합이 과 를 포함한 CD 4+ T cell  관련 염증반응의 핵심단계입니다.

1. 은 LFA-1 / ICAM-1결합 이후 눈에서 인터페론 감마 (Interferon [IFN] γ)를 만들어 냅니다.
   
   그리고 이는 결막의 술잔세포(goblet cell)의 파괴와, 각결막 상피의 자멸사(apoptosis)를 유발합니다.
   
   

2. 은 LFA-1 / ICAM-1결합 이후 눈에서 매트릭스메탈로프로티아제 (Matrix Metalloproteinase, MMP)를 만들어 냅니다. 
   
   그리고 이는 각막 상피들 사이의 결합을 분해시켜, 각막 상피의 손상을 유발합니다.
   

과 의 작용에 의해서 각결막 상피의 손상이 발생하게 되면...

앞서보았던  <Afferent arm> 에서의 항원제시세포 (APC)를 활성화 시키게 되어서, 

<Afferent arm> - <Efferent arm> - <안구 표면에서의 반응>  이라는 악순환을 반복하게 됩니다.

지금까지 보았던 과정이 바로....

"안구표면의 염증 (ocular surface inflammation)" 의 측면에서 바라보는 "안구건조증의 최신지견"입니다.

이때 T cell 의 기능을  조절해주고 억제해주는 것이 ...

바로  시클로 스포린(Cyclosporin A)과 자이드라 (Xiidra : Lifitegrast 5%), 스테로이드의 역할 입니다.

시클로스포린은   다음 링크를 통해서  그 기전을 확인 하실수 있고... [링크]

안구건조증 신약인 자이드라 에 대해서는 다음 포스팅에서 연속해서 알아보겠습니다.

[논문으로 보는 안과 눈 이야기/안구건조증과 마이봄샘기능장애]
안과논문: 안구건조증 신약.. 자이드라(Xiidra)-리피테그라스트(Lifitegrast) 5% 안약의 작용 원리