논문번역 : 자이드라(리피테그라스트 5%)의 효능에 대한 임상 연구 (Phase2 와 OPUS-1 연구) - 자이드라 사용 후기

이전 포스팅을 통해서...

리피테그라스트(Lifitegrast) 5% 안약 - 자이드라(Xiidra)에 대해서 알아보았습니다.

자이드라

자이드라 개발의 이론적 배경 안구건조증의 최신지견 : [링크]

자이드라 안약의 안구건조증 치료 원리 : [링크]

이번에는 자이드라(Xiidra)의 실제 임상 효능에 대해서 알아보고자 합니다.

현재까지 나온 자이드라(리피테그라스트 5%)와 관련된 임상 실험 논문은 총 6개가 있습니다.

자이드라(리피테그라스트 5%)와 관련된 임상 실험 논문 총 6개

1. 임상 1상 연구 - 28명의 정상인을 대상으로 다양한 농도의 리피테그라스트의 안전성 시험

2. 임상 2상 연구 - 230명의 안구건조증 환자를 대상으로 다양한 농도의 리피테그라스트의 효과를 시험

3. 임상 3상 연구 (OPUS-1) - 588명의 안구건조증 환자를 대상으로 리피테그라스트 5% 안약의 효과를 평가

4. 임상 3상 연구 (OPUS-2) - 718명의 안구건조증 환자를 대상으로 리피테그라스트 5% 안약의 효과를 평가

5. 임상 3상 연구 (OPUS-3) - 700명의 안구건조증 환자를 대상으로 리피테그라스트 5% 안약의 효과를 평가

6. 임상 3상 연구 (SONATA) - 331명의 안구건조증 환자를 대상으로 리피테그라스트 5% 안약의 안정성을 평가

이중 임상 1상 연구와 임상 3상 SONATA 연구는  리피테그라스트의 안전성에 대한 연구이고...

임상 2상 연구와, 임상 3상 연구 OPUS-1, OPUS-2, OPUS-3 는 모두 효과를 평가한 연구입니다.

   

이중 효과에 대한 논문들만 선별적으로 골라서 살펴볼까 합니다.

그래서 살펴볼 연구들은 아래의 리스트와 같습니다.

효과에 대한 논문

각각 안과 논문 번역 예순(60) ~ 예순세번째(63) 논문 입니다.

1. A Phase 2 Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Study of a Novel Integrin Antagonist (SAR 1118) for the Treatment of Dry Eye

2. Lifitegrast Ophthalmic Solution 5.0% for Treatment of Dry Eye Disease : Results of the OPUS-1 Phase 3 Study

3. Lifitegrast Ophthalmic Solution 5.0% versus Placebo for Treatment of Dry Eye Disease : Results of the Randomized Phase III OPUS-2 Study

4. Lifitegrast for the Treatment of Dry Eye Disease Results of a Phase III, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Trial (OPUS-3)

이 네가지 임상 연구들 (Phase 2, OPUS-1, -2, -3)는 공통적으로...

안구건조증 환자를 크게 "리피테그라스트 사용군"과 "플라시보 안약 사용 대조군" 두군으로 나누었습니다.

두군 모두 총 84일간 (12주) 해당 안약을 사용하도록 하였는데...

사용 14일째 (2주), 42일째 (6주), 84일째 (12주) 때 안구 건조증 증상과 소견이 얼마나 호전되는지를 평가하였습니다.

이때 Phase 2 연구와, OPUS-1 연구에서는 Controlled Adverse Environment (CAE) 라 하여,

습도(<10%), 온도(24.4 ℃), 환기(지속적인 바람), 조명(눈을 찡그리거나, 눈부심을 유발하지 않을 정도의 밝기)하에서 TV를 보거나 PC를 사용하도록 하여...

인위적으로  안구건조증을 심화 시킬수 있는 상황을 만들고 난뒤, 환자에게 안약을 투약하도록 하였으며...

CAE 트럭CAE 트럭 내부

한편, OPUS-2와 OPUS-3에서는 최대한 자연스러운 상태를 만들기 위해서, 최근 30일 이내에 인공 눈물을 사용한적이 있는 안구건조증 환자를 대상으로  연구하였습니다.

자이드라의 목표는...    안구건조증 증상과 소견 모두를  호전시킬수 있는 신약을 개발하는 것으로 이 두가지 모두에 대해서 평가하였습니다.

안구건조증 소견은 ICSS(Inferior Corneal Staining Score : 아래쪽 각막의 염색 점수)를 정상인 0점에서부터 가장 심한 4점까지 점수를 매겼습니다.

ICSS(아래쪽 각막의 염색 점수)

안구건조증 증상은, 

연구에 따라서 VR-OSDI(Visual related OSDI)라하여, 기존의 OSDI 중에서 시기능과 관련된 항목들을 모아서 "시기능 관련 OSDI" 을 선별하였으며, 

VR-OSDI (시기능 관련 OSDI)

혹은 EDS(Eye Dryness Score)라 하여, 환자스스로 평가하는 "안구 건조감 점수"를 가장편안한 상태인 0점 ~ 100점로 점수를 매겨서 평가하였습니다.

EDS(안구건조감 점수)

자.... 우선 2009년 8월 부터 2010년 2월까지 진행된  Phase 2 입니다.

A Phase 2 Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Study of a Novel Integrin Antagonist (SAR 1118) for the Treatment of Dry Eye

저자들은 T Cell 의 인테그린 수용체 길항제(Integrin receptor angatonist) 인 리피테그라스트 신약 "SAR 1118"을 개발한 상태이나.,

아직까지 안구 건조증 환자에서 유효한 치료농도가 얼마인지 알수 없던 상태입니다.

그래서 저자들은 총 230명의 안구건조증 환자를 아래와 같이 4개의 군으로 나누어서 연구하였습니다.

230명의 안구건조증 환자를.. 농도에 따라서 분류

1. 위약 사용군

2. 0.1 % 리피테그라스트

3. 1.0 % 리피테그라스트

4. 5.0 % 리피테그라스트 

이렇게 군을 나누고 난뒤에,,, 총 84일 (12주) 동안 각자 약을 사용하도록 하였습니다.

그리고 각상황에서의  안구건조증 "소견"과 "증상"의 호전 여부를   알아보았습니다.

우선 ICSS (아래 각막 염색 점수)를 통해서 확인한 안구건조증 소견 호전여부는 다음과 같습니다.

ICSS (아래 각막 염색 점수) - 안구건조증 소견

총 84일 동안 각각의 농도의 약을 사용하도록 하였을때, 

5.0 % 리피테그라스트에서는 baseline 에 비해 사용 84일째 안구건조증 소견 호전의 경향이 관찰되었으며...

baseline 과 사용 84일째의 변화를 비교하였을때

1.0 % 와 5.0 % 리피테그라스트에서 통계적으로 유의한 변화를 관찰할수 있었습니다.

그리고, VR-OSDI(시기능 관련 OSDI) 를 통해 증상 호전 여부를 보았을때 ..

VR-OSDI (시기능 관련 OSDI) - 안구건조증 증상

1.0 % 와 5.0 % 리피테그라스트 모두에서 baseline 과 비교하였을때  증상의 유의한 호전이 관찰되었습니다.

이 Phase 2 연구를 통해서 1.0% 안약과 5.0% 안약에서 안구건조증의 "소견"과 "증상" 모두의 호전을 관찰할수 있었으며...

5.0% 안약이 1.0% 안약과 비교하여,  안전성은 동일하고 효과는 더욱 좋았기 때문에....

5.0% 안약으로 농도를 선택하기로 하였습니다.

그리하여 현재의 자이드라 안약은 5.0% 리피테그라스트로 되어 있습니다.

   

이 연구결과를 이제 더 많은 환자에서 시험해 보기 위해서  2011년 9월 ~ 2012년 4월까지  임상 3상 연구 OPUS-1 연구를 시작하였습니다.

Lifitegrast Ophthalmic Solution 5.0% for Treatment of Dry Eye Disease : Results of the OPUS-1 Phase 3 Study

저자들은 아래와 같이 총 588명의 안구건조증 환자들을 두군으로 나누어서...

각각 위약 안약과, 5.0% 리피테그라스트 안약을  사용하도록 하였습니다.

588명의 환자를 나눔

역시 총 84일(12주) 동안 해당되는 안약을 사용하도록 하고난뒤, 그 결과를 평가하였습니다. 

 

우선 CSS (각막 염색 점수)를 통해서 확인한 안구건조증 소견 호전여부는 다음과 같습니다.

CSS (각막 염색 점수) - 안구건조증 소견

5% 리피테그라스트 안약을 사용하였을때,

1. 아래각막 상태

2. 위각막상태,

3. 전체 각막 상태

모두 안구건조증의 소견상의 호전이 관찰되었습니다.

그리고, 각막 뿐 아니라, 이번에는 결막의 소견 호전 여부를 측정하였는데...

결막점수 - 안구건조증 소견

5% 리피테그라스트 안약 사용 이후...

사용 2주(14일)째부터,  

1. 비측 결막(nasal conjunctiva)과

2. 전체 결막(total conjunctiva)의

결막의 상태가 좋아지면서 안구건조증의 소견의 호전이 있었습니다.

그리고, 이 효과는 안약을 사용하는 기간에 따라서 지속적으로 호전되었습니다.

하지만....

그리고, VR-OSDI(시기능 관련 OSDI) 를 통해 증상 호전 여부를 보았을때 ..

Phase 2 연구에서는 1%와 5%  리피테그라스트 안약을 사용하고 난뒤  증상의 유의한 호전이 있었습니다.

OPUS 1연구에서는  5% 안약을 사용하였음에도 불구하고, 통계적으로 유의한 호전 결과를 얻을수 없었습니다... (p=0.7894)

이 OPUS-1 연구를 통해서 5.0% 리피테그라스트 안약이 안구건조증에서 각막과 결막의 상태 호전이라는 안구 건조증 "소견" 의 호전을 관찰할 수 있었습니다.

하지만, 안타깝게도,  Phase 2 연구에서 관찰되었던 안구 건조증 "증상"의 호전은  관찰되지 않았습니다.

그리하여.... 자이드라 신약 개발의 목표인 "소견"과 "증상" 호전 모두를 위해서는  추가적인 연구가 지속되어야만 햇습니다.

그래서 이후의 연구인 OPUS-2 와 OPUS-3연구가 나오게 되었습니다.

[논문으로 보는 안과 눈 이야기/안구건조증과 마이봄샘기능장애]
논문번역 : 자이드라(Xiidra) 과연 안구건조증 증상에 효과가 있을까? (OPUS-2 연구와 OPUS-3 연구)