안과 의학 논문 번역 : 설로덱사이드의 당뇨 망막 병증에서의 효과

베셀듀에프…

국내에서 처방가능한 유일한 설로덱사이드 (sulodexide)성분의 눈 영양제입니다.

설로덱사이드는 1990년대 초반 부터 당뇨병성 콩팥병증(=당뇨병성 신장병증 = Diabetic nephropathy)에 효과가 있는 것으로 알려졌으며, 2000년대 초반 부터 당뇨병성 망막병증(Diabetic retinopathy) 에 효과가 있는 것으로 알려져 많은 연구가 이루어진 약물입니다.

하지만 현재 국내에서 처방가능한 약물은 아주 약품에서 나오는 베셀듀에프가 유일한 실정입니다.

안과에서 영양제를 드시고 있으신 분들 중에서 말랑 말랑한 제질의 연질 성분의 약을 드시고 있으시다면 설로덱사이드 성분의 베셀듀에프 혹은 빌베리 건조 추출액 성분 둘중의 하나를 드시고 있으신 겁니다.

최신 안과 의학 논문 번역을 통해 이에 대한 비밀을 알아보려고 합니다.

설로덱사이드, 베셀듀에프는 아래와 같이 생겼습니다.

사진에서 보듯이 베셀듀에프는 이전에 포스팅한 도베실산 칼슘과 비슷한 적응증을 가지고 있습니다.

크게

1. 당뇨병성 망막병증

2. 망막 동맥 폐쇄(중심, 분지)

3. 망막 정맥 폐쇄(중심, 분지)

4. 주변부 망막 변성

5. 기타 망막 질환들

정도로 나누어서 생각할수 있습니다.

   

설로덱사이드에 대해서 알아보기 전 우선 간단하게 당뇨의 합병증에 대해서 간단히 알아보겠습니다.

당뇨로 인한 합병증은 거대혈관합병증(Macro-vascular complication)과 미세혈관합병증(Micro-vascular complication)으로 나뉘게 됩니다.

미세 혈관합병증의 가장 대표적인 예가 당뇨병성 콩팥병증(diabetic nephropathy) 과 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy)입니다.

우선 당뇨병성 콩팥병증(diabetic nephropathy)의 이야기 입니다.

콩팥은 네프론(nephron)이라고 하는 작은 단위로 이루어져있는데 이 네프론의 가장 첫부분은 사구체 입니다.

전신을 돌아다니던 혈액은 콩팥으로 흘러들어와 사구체라고 하는 혈관 뭉치를 거치면서 사구체 내의 높은 혈관 압력에 의해서 노폐물을 소변으로 배출하게 됩니다.

이때 정상적인 사구체의 혈관벽은 단백질성분은 소변으로 배출되지 않도록 하는데, 당뇨병성 콩팥병증이 발생한경우 사구체의 혈관벽손상이 발생하여, 소변으로 단백질이 배출되는 단백뇨(proteinuria)가 생기게됩니다. 이렇게 되면 우리 신체는 단백질의 부족으로 온몸에 부종이 오게되며 결국은 투석을 하게 됩니다.

당뇨에서 사구체의 혈관벽이 손상되는 기전이 정상적으로 혈관벽을 구성해야하는 GAG(glycosaminoglycan= 글리코사미노글리칸)이 소실되는 것입니다.

  

미세혈관합병증의 또다른 대표적인 예가 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy)입니다.

당뇨로 인해서 눈속 망막의 작은 혈관의 혈관벽이 손상받으면 역시 혈관에서의 누출이 지속되고, 혈액속의 단백질과 지질성분들이 망막에 침착되게 됩니다.

이러한 침착이 오랫동안 지속되어 굳은것이 경성삼출물(hard exudate)이라고 합니다.

망막병증에서도 혈관벽이 손상되는 기전은 정상적으로 혈관벽을 구성해야하는 GAG(glycosaminoglycan= 글리코사미노글리칸)이 소실되면서 혈관벽의 구조적 안정성이 깨어지는 것입니다.

혈관벽의 손상은 혈액속의 단백질과 지질 성분의 누출을 야기하게 되고 이러한 누출된 단백질과 지질은 망막에 침착되게 됩니다.

이처럼 당뇨병으로 인한 혈관의 손상은 GAG(glycosaminoglycan= 글리코사미노글리칸)의 소실에 의함인데, 설로덱사이드는 혈관벽에 친화성을 갖는 헤파린(heparin)과 더마탄 설페이트(dermatan sulfate)라고하는 GAG(glycosaminoglycan= 글리코사미노글리칸) 성분입니다.

설로덱사이드를 경구로 복용할경우 혈관벽에의 높은 친화성으로 혈관벽으로 가게되고 손상된 GAG(glycosaminoglycan= 글리코사미노글리칸)를 대신할것으로 예상되고 있습니다.

이러한 이유로 설로덱사이드 성분은 당뇨병성 콩팥병증과 당뇨병성 망막병증 두가지에서 도움이 될것으로 예상되고 있습니다.

이제 설로덱사이드에 대한 최근의 연구를 한번 들여다봅시다.

안과 의학논문 번역 마흔 네번째 논문입니다

2015년에 Graefes Archieve of Clinical and Experimental Ophthalmology 줄여서 Graefes Archieve 라고 불리는 국제 저명한 저널에 발표된 국내 연구진의 논문인 “설로덱사이드의 비증식성 당뇨망막병증에의 효과  Effect of sulodexide in patients with non-proliferative diabetic retinopathy: diabetic retinopathy sulodexide study (DRESS) 입니다.

Diabetic REtinopathy Suldodexide Study 라 하여 DRESS 라고 명명하였습니다.

당뇨가 오래되어 당뇨병성 망막병증이 생기면 혈관벽속의 성분인 GAG의 소실이 발생합니다.

GAG의 소실은 혈관 손상을 불러오게되고 이때 단백질과 지질이 지속적으로 누출이 되면 망막에 단백질과 지질이 침착되게 됩니다.

이러한 침착이 오래되어서 굳어버린 상태를 경성삼출물(hard exudate)라고합니다.

경성 (hard)라는 말에서 보듯이 이미 오래되어서 딱딱하게 굳어버린….

삼출물(exudate) 누출물, 침착물을 의미합니다.

이전의 여러 연구들에 따르면…… 설로덱사이드는 혈관벽에 친화성을 갖는 GAG성분으로 경구로 복용할경우 혈관벽에가서 달라붙어 혈관에 영향을 주어 이런 경성 삼출물의 감소를 불러온다고합니다.

즉, 설로덱사이드는 혈관에서의 누출이 오래 지속되어 딱딱하게 굳어져버린 누출물인 경성 삼출물을 감소시킨다고 알려져 있습니다.

   

아래 사진의 왼쪽이 정상적인 사진이고 좌측이 경성 삼출물이 쌓인 모습이고 우측 사진이 이러한 경성삼출물이 좋아진 사진의 모습입니다.

총 137명의 환자를 대상으로 베셀듀에프 (설로덱사이드 25mg)를 하루 2알씩 복용토록한 실험군과 위약을 복용토록한 대조군 으로 나누었습니다.

도중에 탈락, 조사가 누락된 분들을 제외하고 설로덱사이트 2알을 복용하기 시작한 군은 59명, 위약을 복용하기 시작한군은 57명이었습니다. (Intention to Treat)

도중에 약물 복용의 순응도가 떨어진다거나, 약 복용을 제대로 하지 못하였어나, 부작용이 발생한 사람들을 제외하고 설로덱사이드 복용군은 총 48명, 위약 복용군은 총 43명이 총 12개월 이상의 연구를 완료하였습니다. (Per protocol)

우선 약을 복용하기전 baseline 상태에서 두군에서 경성삼출물의 정도를 측정하기 위해서 객관화된 지표를 만들었습니다.

경성삼출물이 없는 Grade 1 에서부터 시작하여 위의 그림에서처럼 Grade 2, Grade 3, Grade 4a-, Grade 4a, Grade 4a+, Grade 4b-, Grade 4b, Grade 4b+ 를 거쳐서 경성삼출물이 매우심한 Grade 5 에까지 측정 기준표를 만들었습니다.

그리고 이 기준표에 따라서 아래 사진에서 처럼...

그림 4에의 윗줄과 아랫줄에서 각각 보이는것 처럼  경성 삼출물의 감소가 있는 경우 치료의 성공으로 보았습니다.

이때 유의해야할점은 경성삼출물은 아무런 치료를 하지 않더라도 시간이 지나면 약 20~30 % 환자에서 자연적으로 호전이 된다는 것입니다.  그래서 위약을 복용하는 군을 기준으로 하여 약물 치료의 효과를 보기위해서 기준표에서 2단계 이상의 호전이 있는 경우만 유의미한 호전이 있었다고 판별하였습니다.

결과 입니다.

ITT(Intention to treat) 즉, 임상 시험에 초기 포함된 모든 환자들을 대상으로 할때….

설로덱사이드 복용군에서는 총 39% 의 환자가  위약 복용군에서는 총 19.3% 의 환자가 경성삼출물의 감소가 있었습니다.

PP(Per protocol) 즉, 임상시험 종료까지 정해진 복용을 잘 지킨 환자들을 대상으로할때…

설로덱사이드 복용군에서는 총 38.9% 의 환자가  위약 복용군에서는 총 17.6% 의 환자가 경성삼출물의 감소가 있었습니다.

두가지 분석 모두 설로덱사이드는 위약에 비해서 유의한 경성 삼출물의 감소를 가져왔습니다.

즉, 당뇨병성 망막 병증에서 베셀듀에프(설로덱사이드)를 하루 2알 (보험인증기준) 1년 동안 복용시 경성삼출물이 유의하게 감소합니다.

하지만 유의해야 할점이 몇가지 있습니다.

우선, 통계적으로는 설로덱사이드 복용은 위약 복용에 비해서 의미가 있는 수치를 보였으나, 전체 환자의 60 %에서는 전혀 효과가 없었다는 점입니다.

저자들은 이러한 낮은 성공률 = 높은 실패율의 원인으로 하루 복용량의 농도가 너무 낮았다고 이야기하고 있습니다.

하지만 국내 보험 급여의 인정기준상 본 논문과 마찬가지로 하루 2알의 베셀듀에프(설로덱사이드)를 복용할수 밖에 없습니다.

즉, 설령 통계적인 숫자 놀음으로는 설로덱사이드 복용은 의미있을만큼의 경성삼출물 감소를 보였으나, 복용하는 환자의 60%에서는 아무 의미가 없다는 것입니다.

다음으로 당뇨망막 병증에서 경성삼출물의 감소가 과연 의미가 있는 것인가 에 대한 것입니다.

본연구는 황반(macula) 라고 하는 부위에 있는 경성 삼출물 (hard exudate)가 감소하는지 여부에 대해서 연구하였습니다.

이 사진에 보이는 큰 흰색 점선 부위가 본 연구에서 사용된 황반(macula) 라고하는 부위입니다.

그리고 작은 흰 점선 부위가 가리키고 있는 부분은 중심와 (fovea)입니다.

기존의 연구들에 의하면 경성삼출물(hard exudate)는 중심와(fovea)에 위치할 경우 시력에 유의한 영향을 미치나, 중심와 (fovea)를 벗어난 황반(macular)에 위치할 경우 시력에 영향이 없다고 알려져 있습니다.

즉 경성삼출물은 본 연구에서처럼 상대적으로 넓은 흰점선 영역에 있을때가 아니라 작은 흰색 점선 부위에 있을때에만 시력에 의미있는 영향을 미친다는 것입니다.

경성삼출물(hard exudate)은 말그대로 누출된 단백질과 지질들이 노랗게 굳어서 안저에 붙어있는 것을 의미합니다. 이러한 경성삼출물은 하나의 작은 점과같은 형태이며 중심와에 위치하는 경우를 제외하고는 시력에 영향이 없습니다.

실제 본 연구에서도 설로덱사이드 복용군과 위약 복용군사이의 형광안저 촬영에서의 혈관누출의 정도, 망막혈관의 미세동맥류, 출혈, 시력, 안압, 망막부종의 정도에서는 호전이 없었습니다.

즉, 베셀듀에프(설로덱사이드)의 복용은….

1. 당뇨 망막병증의 단계(grading) 및 심각도(severity)를 판단하는 기준이 되는 망막의 출혈, 미세동맥류의 정도에는 효과가 없었으며

2. 시력과 망막 부종의 감소에도 효과가 없었으며,

3. 시력과 무관하고, 당뇨망막 병증의 단계에도 무관한 수치인 경성삼출물(hard exudate)의 감소에만 효과가 있었습니다.

영양제도 알고 먹어야 합니다.

결론적으로 매일매일 50mg 즉, 설로덱사이드 성분의 제제를 아침, 저녁 2알을 1년간 이상 먹을 경우  당뇨망막 병증의 소견중의 하나인 경성삼출물(hard exudate)의 호전을 가져오는 효과 를 가지고 있습니다.

이는 시력에의 호전이나, 당뇨망막 병증 자체의 호전과는 무관합니다.

1. 현재 약을 드시는 용량이 하루 1알인경우 유의한 효과를 보기 위해서는 최소 2알로 증량을 해야만하고 (아침, 저녁 복용) 

2. 국내에서 복용가능한 용량인 하루 2알의 복용으로는 중심와에 위치하는 경성삼출물의 경우는 제외하고는 시력의 호전을 기대할수는 없습니다.

3. 또한 당뇨망막 병증 자체의 호전도 기대할 수 없습니다.