항체주사, Anti-VEGF 눈속 주사를 통한 삼출성 황반변성, 신생혈관의 치료

앞선 포스팅을 통하여, 

일반 레이저 및 특수레이저(PDT 레이저)를 이용한, 

습성 황반변성에서의 신생혈관의 치료에 대해서 알아보았습니다.

[안과 질환과 안과 치료/망막] - 삼출성 황반변성, 습성 황반변성의 치료, 레이저 및 PDT 광역학 레이저 치료

레이저와 특수레이저는 항체주사가 개발되기 이전에 널리 사용되던 방법으로, 

여전히 특정한 상황에서는 적응증이 되곤 합니다.

하지만, 레이저 치료들의 제한적인 적응증, 제한된 치료효과, 비용 등으로 인해, 

현재는 "Era of Anti-VEGF" 즉, Anti-VEGF 의 시대라고 불릴정도로 항체주사치료가 대세가 되었습니다.

"Era of Anti-VEGF" 즉, Anti-VEGF 의 시대

   

혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는...

1. 혈관내피세포의 성장하여 신생혈관을 유발

2. 혈관의 확장을 유도

3. 혈관에서부터의 누출을 유도,

이러한 작용을 통해, 신생혈관이 생성되게하고, 신생혈관으로부터 누출과 지질삼출을 일으키게 됩니다.

혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 기능

VEGF는, 습성 황반변성(AMD, wet type)에서 신생혈관을 발생시키게 하는 가장 중요한 인자로써, 

VEGF의 작용을 억제하면, 신생혈관의 성장를 억제하고 쇠퇴시킬수 있으며, 혈관에서부터의 누출로 인한 망막부종 역시 줄일수 있습니다.

항혈관내피성장인자의 유리체내주사(Intravitreal anti-VEGF injection)를 이용한 황반변성의 치료

실제로 Wet AMD 에서 항혈관내피성장인자의 유리체내주사(Intravitreal anti-VEGF injection)는 매우 효과적인 방법으로

최근 연구 결과에 따르면 5년간 치료를 시행하였을 때, 

50% 이상에서 0.5 이상의 시력을 유지할 수 있는 것으로 나타났습니다.

하지만 주입된 약제는 대부분 수개월 이내에 그 효과가 소실되어  지속적으로 주사를 시행해야 하며, 

이에 따른 비용 상승의 문제점이 대두되고 있습니다.

따라서  보다 효율적인 치료를 위해 As needed 혹은 Treat and Extend 와 같은 치료 방법이 소개되어, 

비용효율적인 치료를 하려고 노력하고 있습니다.

즉, 최초에는 Fixed dosing 방식 (Monthly injection)이라하여,  매달 환자를 병원에 오도록 하여, 2년 혹은 3년 동안 계속 주사를 맞도록 하였는데, 

불필요한 치료로 인한 과도한 비용이 문제가 되어 고안된 방식으로...

As needed 방식은  첫 3회 동안은 매달 주사 후,  망막 부종이나 시력저하가  재발 시에만 재주사하는 방식입니다.

Treat and extend 방식은 첫 3회동안은 매달 주사이후, 호전이 있다면, 경과관찰 기간을 조금씩 늘려가면서 망막내액/망막하액의 재발 여부와 관계 없이 지속적으로 주사하는 proactive 주사 방식의 일종입니다.

Treat and Extend 방식 주사법

즉, 첫 3달 동안 매달 주사한뒤, 

호전이 있다면 6주뒤에 오도록 하여, 재발 여부와 무관하게 주사를 놓습니다(treat) 

이때 만약 재발이 없는 상태에서 주사를 놓은것이라면 다음 에는 8주뒤에 오도록 해서 주사를 놓습니다(extend).

8주뒤에 와서 검사를 해서 망막병변의 재발이 없다면, 일단 주사는 맞고(treat) 10주뒤에(extend) 오도록 합니다.

10주뒤에 와서 검사를 해서 망막병변의 재발이 없다면, 일단 주사를 맞고(treat) 12주뒤에(extend) 오도록 합니다.

이렇게 점점 간격을 늘려가면서 주사치료를 하면서, 망막병변의 재발없이 그대로 유지되면, 늘린 간격으로 계속 경과관찰합니다.

이런식으로 최대 10주 ~ 12주 간격으로 경과관찰하도록 하면서 지속적인 주사를 맞는 방식입니다.

만약 이렇게 늘린 간격으로 경과관찰하면서 치료하다가, 망막의 병변이 재발하게되면 4주 간격의 경과관찰로 다시 돌아갑니다.

 

<Anti-VEGF 눈속 주사 치료>

VEGF를 억제시키는 약물들로는.. 개발된 순서에 따라서 

1. 페가타닙 (Pegaptanib, Macugen®)

2. 베바시주맙(Bevacizumab, Avastin®, Genentech, USA)

3. 라니비주맙(Ranibizumab, Lucentis®, Genentech, USA)

4. 애플리버셉트(Aflibercept, Eylea®, Regeneron, USA & Bayer Health Care, Germany)

이러한 약물들이 있습니다.

페가나팁(마쿠젠)은 

일부 VEGF (VEGF 분절 165)를 선택적으로 차단하여, 신생혈관 형성을 억제하는 용도로 처음 개발되었으나, 

현재는 더 좋은 약들이 더 저렴한 가격에 개발되다보니 더이상 사용되고 있지 않습니다.

베바시주맙(Bevacizumab, 아바스틴)은.. 

원래 대장암에서 항암화학 요법으로 사용되던 약이고, 여전히 안과영역에서는 오프라벨로 사용되는 약입니다.

즉, 베바시주맙은 눈속에 주사하려는 목적으로 개발된 약이아니라, 정맥주입을 통해 항암제로 사용되던 약입니다.

베바시주맙(아바스틴)

이 약은, 눈속에 주입되었을때,  모든 VEGF 에 대해서 강한 활성 억제 능력을 지녀,

황반변성에서 획기적인 치료방법으로 부상되었습니다.

루센티스나, 아일리아보다 매우 저렴하며, 유리체내 반감기가 길어, 주사 횟수를 줄일수 있다는 장점이 있습니다.

하지만, 여전히 안과영역에서 사용하는것은 허가이외의 사항이라는점에서 문제가 될수 있으며, 

분자량이 커서 망막색소상피(RPE)를 통과하지 못합니다.

따라서 이론적으로 맥락막에 있는 병변에는 효과가 떨어지는 것으로 알려져 있습니다.

라니비주맙(Ranibizumab, 루센티스)는..

베바시주맙의 효과를 그대로 가져오면서 이를 개선한 약제입니다.

라니비주맙(Ranibizumab, 루센티스)

VEGF 분절 110, 121, 165 분절 등  모든 VEGF-A 와 결합하여, VEGF 의 활성을 억제합니다.

또한, 분자량의 크기가 작아, 망막색소상피를 잘 통과하고, 

VEGF 에 대한 친화력이 베바시주맙보다 20배 이상 높습니다.

anti-VEGF 약제들의 분자량 비교

   

애플리버셉트(아일리아)는 2011년 11월부터 연령관련황반변성에서 FDA 승인을 받고 

현재 널리 사용되고 있는 신약입니다.

애플리버셉트(아일리아)

VEGF-A뿐만 아니라 VEGF-B, Placental growth factor (P1GF)에도 결합하므로, 

VEGF에 보다 강한 친화력을 가지고 있으며 그 효과가  더 오래 지속된다고 보고되었습니다.

VEGF trap 으로 불리는 Aflibercept

애플리버셉트의 개발 당시 목적 자체가, 수차례의 라니비주맙이나 베바시주맙 치료에도 불구하고 

호전을 보이지 않는 AMD 환자들을 치료하기 위해 개발되었다는 점에서, 이들보다 우수성을 보이고 있습니다.

지금까지....

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